A Organização Mundial da Saúde (OMS) relata que a tuberculose (TB) é a principal causa de morte entre as doenças infecciosas e uma das 10 principais causas de morte no mundo
todo. Em 2016, houve um número estimado de 10,4 milhões de novos casos de TB no mundo todo, com 10% desses casos em pessoas que vivem com HIV e Aids; 1,7 milhões de mortes foram resultado da TB. Entre os casos novos, 490.000 eram de TB resistente a múltiplos fármacos (MDR-TB), definida pela resistência a pelo menos isoniazida e rifampicina.
Cerca de 6,2% dos casos de MDR-TB foram identificados como TB extensamente resistente a múltiplos fármacos (XDR-TB), um tipo de MDR-TB resistente a isoniazida e rifampicina
mais qualquer fluoroquinolona e pelo menos um dos três fármacos injetáveis de segunda linha (p. ex., amicacina, canamicina, capreomicina). A incidência crescente de MDR-TB e XDR-TB representa uma ameaça à saúde pública e necessita de melhores regimes de tratamento para controle da TB (WHO, 2017).
Entre 2006 e 2015, o tratamento padrão recomendado pela OMS para a MDR-TB consistia de 7 ou mais fármacos por >18 meses; porém, esse regime tem taxa de cura de apenas ~54% (WHO, 2017). Recentemente, regimes de tratamento mais curtos para a MDR-TB demonstraram taxas de sucesso entre 85% e 89% (Aung et al, 2014; Piubello et al, 2014; Van Deun et al, 2010). Em 2016, a OMS atualizou suas diretrizes de tratamento com base em vários ensaios clínicos e lançou recomendações condicionais para o tratamento de MDR-TB, independentemente da idade ou do estado do paciente para o HIV. O Shorter MDR-TB Regimen envolve 7 fármacos por 9–12 meses (WHO, 2016).
Um artigo recente de Trebucq e colaboradores (2017) confirmou o uso do regime de tratamento curto recomendado pela OMS para a MDR-TB. Os investigadores relataram os resultados de um estudo prospectivo observacional em 9 países africanos de pacientes com MDR-TB tratados com regime padronizado de 7 fármacos por 9 meses. No estudo participaram 1.006 pacientes com MDR-TB, incluindo 200 infectados pelo HIV, em Benim, Burkina Faso, Burundi, Camarões, República Centro-Africana, Costa do Marfim, República Democrática do Congo, Nigéria e Ruanda. Os isolados de TB eram resistentes à rifampicina no teste de suscetibilidade a fármacos genotípico ou fenotípico e os sujeitos nunca tinham recebido fármacos anti-TB de segunda linha. O regime diário de tratamento consistia de canamicina (KM), clofazimina (CFZ), moxifloxacino (MFX) em dose normal, etambutol
(EMB), isoniazida em alta dose (INHh), pirazinamida (PZA) e protionamida (PTO) durante a “fase intensiva” por 4 meses. Este regime foi seguido por uma “fase de continuação” de 5 meses de tratamento diário com MFX em dose normal, BEM, PZA e CFZ. No geral, o regime de tratamento encurtado teve muito poucos pacientes terminando o tratamento prematuramente e foi geralmente bem tolerado. A perda auditiva, vista em 11,4% dos participantes após 4 meses (notavelmente entre os pacientes infectados pelo HIV), foi o evento adverso mais grave. A ocorrência frequente de perda auditiva reforçou a necessidade de que os profissionais de saúde monitorem a audição durante o tratamento da TB.
Neste importante estudo, 72,4% dos pacientes com MDR-TB foram curados e 9,2% completaram o tratamento, resultando em taxa de sucesso de 81,6% entre todos os pacientes do estudo. Entre os pacientes do estudo, 78 pessoas morreram (7,8%), com uma maior proporção de mortes entre pacientes infectados pelo HIV em comparação com os pacientes não infectados (19,0% vs 5,0%); porém, não houve diferença no estado para o HIV entre aqueles pacientes que sobreviveram (88,4% vs 88,9%). Os pacientes extremamente magros tiveram frequência aumentada de morte, especialmente as pessoas infectadas pelo HIV. A principal causa de falha do tratamento foi a resistência à fluoroquinolonas; porém, o desfecho bacteriológico não foi influenciado pela resistência a PZA ou EMB (Trebucq et al, 2017). Este artigo sustenta o aumento em vários países do regime curto para MDR-TB recomendado pela OMS. Atualmente, >35 países na África e na Ásia implementaram os regimes de tratamento curto para a MDR-TB com taxas de sucesso de 87–90% (WHO, 2017).
Dois fármacos anti-TB mais novos, bedaquilina e delamanide, foram recentemente acrescentados como componentes dos regimes de tratamento para a MDR-TB em >50 países. Vários estudos em andamento estão avaliando a segurança e a eficácia da bedaquilina nos regimes de tratamento de 6 e 9 meses para a MDR-TB, bem como o seu uso no tratamento de casos pediátricos de MDR-TB, em regimes de tratamento totalmente por via oral e em pacientes com TB suscetível aos fármacos. Os resultados desses estudos estarão disponíveis nos próximos anos (WHO, 2017). Nguyen e colaboradores (2017) recentemente revisaram o surgimento e os mecanismos associados com a resistência à bedaquilina e que podem complicar o seu uso contra a TB resistente aos fármacos. O CDC provisoriamente recomenda que a bedaquilina seja usada para tratar pacientes com MDR-TB pulmonar por 24 semanas quando não houver outros regimes terapêuticos disponíveis (CDC, 2013). Nguyen e colaboradores observaram que a bedaquilina deve ser administrada como parte de uma combinação de múltiplos fármacos com pelo menos 3 fármacos adicionais quando o isolado do paciente demonstrou ser suscetível in vitro ou com 4
fármacos quando os resultados in vitro não estiverem disponíveis e for provável que o isolado do paciente seja suscetível. O artigo descreve várias mutações genéticas localizadas dentro dos genes atpE, Rv0678 e pepQ que foram associadas com resistência à bedaquilina, observando que outros genes de resistência aos fármacos podem ser identificados (Nguyen et al, 2017).
O CDC recomenda que os pacientes coinfectados por TB/HIV que recebam terapia com lopinavir/ritonavir e bedaquilina tenham os níveis plasmáticos do fármaco cuidadosamente monitorados para garantir a terapia farmacológica apropriada e minimizar a possibilidade de resistência ao fármaco (CDC, 2013). Foi demonstrado que lopinavir/ritonavir aumentam a concentração plasmática da bedaquilina e de seu metabólito N-monodesmetil (M2), resultando em aumento da toxicidade da bedaquilina (Pandie et al, 2016). Além disso, foi demonstrado que a bedaquilina não deve ser parte de um regime combinado com rifampicina e rifapentina, pois esses fármacos reduzem a concentração da bedaquilina e do M2 (Svensson et al, 2015). Nguyen e colaboradores (2017) enfatizam a necessidade fundamental do desenvolvimento e validação de um teste de suscetibilidade padronizado para a bedaquilina. Os autores também observam que a resistência à bedaquilina e a possível resistência cruzada clofazimina reforçam a necessidade urgente de vigilância sistemática da resistência e da triagem de resistência com base na genética contra esses e outros novos fármacos e compostos anti-TB para minimizar o desenvolvimento de resistência aos fármacos e subsequente falha terapêutica.
Sob a perspectiva da saúde pública, o desenvolvimento de regimes terapêuticos curtos, altamente efetivos, novos e melhores para a MDR-TB é fundamental para o controle da TB e para os esforços que visam terminar com a pandemia global de TB

 

REFERÊNCIAS
Aung KJ et al: Successful ‘9-month Bangladesh regimen’ for multidrug-resistant tuberculosis among over 500 consecutive patients. Int J Tuberc Lung Dis 18:1180, 2014. [PubMed: 25216831]
Centers for Disease Control and Prevention: Provisional CDC guidelines for the use and safety monitoring of bedaquiline fumarate (Sirturo) for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. MMWR Recomm Rep 62:1, 2013. [PubMed: 24157696]
Nguyen TVA et al: Bedaquiline resistance: Its emergence, mechanism and prevention. Clin Infect Dis, 2017 [Epub ahead of print]. [PubMed: 29126225]
Pandie M et al: Drug-drug interactions between bedaquiline and the antiretrovirals lopinavir/ritonavir and nevirapine in HIV-infected patients with drug-resistant TB. J Antimicrob Chemother 71:1037, 2016. [PubMed: 26747099]
Piubello A et al: High cure rate with standardised short-course multidrug-resistant tuberculosis treatment in Niger: No relapses. Int J Tuberc Lung Dis 18:1188, 2014. [PubMed:25216832]
Svensson EM et al: Rifampicin and rifapentine significantly reduce concentrations of bedaquiline, a new anti-TB drug. J Antimicrob Chemother 70:1106, 2015. [PubMed:25535219]
Trebucq A et al: Treatment outcome with a short multidrug-resistant tuberculosis regimen in nine African countries. Int J Tuberc Lung Dis, 2017 [Epub ahead of print]. [PubMed:29149917]
Van Deun A et al: Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 182:684, 2010. [PubMed:20442432]
World Health Organization: The Shorter MDR-TB Regimen. Geneva, World Health Organization, 2016. Available at http://www.who.int/tb/Short_MDR_regimen_factsheet.pdf?ua=1World Health Organization: Global Tuberculosis Report 2017. Geneva, World Health Organization, 2017. Available at http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/